안전성평가연구원

약물대사 기능이 크게 개선된 간 오가노이드로 의약품 안전성 확보한다. - 의약품의 간독성 평가를 위한 동물대체 시험 모델로 활용 - - 사람의 간세포 대체 모델로 간독성 유발 의약품에 대한 독성작용 검증 -

 

□ 안전성평가연구소(KIT)는 충남대학교 김상겸 교수 연구팀과 함께 인간 전분화능 줄기세포로부터 약물대사 기능이 크게 개선된‘간 독성평가용 오가노이드 모델’을 개발하였다고 밝혔다.

□ 간(liver)은 해독작용을 포함하여 생체 내‧외부 물질의 대사에서 주요 역할을 담당하며 약물에 의한 독성이 가장 빈번하게 발생함으로 신약개발 과정에서 후보약물의 안전성 평가에 가장 중요한 장기이다.

□ 간독성은 투약된 약물이 간에서 대사되는 과정에서 간 기능이 손상을 입는 것으로 현재는 의약품 개발을 위해 실험동물을 이용하여 평가하고 있으나, 사람과 실험동물 간 약물대사 차이로 실험동물 결과를 사람에게 동일하게 적용하는데 한계가 있다.

□ 또한 사람의 암세포주, 줄기세포 유래 간세포는 의약품 독성 유발과 관련한 약물대사 기능이 매우 낮아 신뢰성 있는 간독성 평가 결과를 도출하는데 어려움이 있다.

□ 오가노이드 모델이 생체 내 장기와 유사한 특성을 가져 독성평가 모델의 대안으로 제시되고 있으나, 인간 장기의 모든 생리학적 기능을 시험관 내에서 재현하기에는 부족한 실정이다.

○ 이를 극복하기 위해 사람의 간세포와 유사한 독성 작용을 검증할 수 있는 간 독성평가 모델로 오가노이드의 기능을 개선하였으며, 안전성을 확보한 의약품 개발에 활용 가능성이 높을 것으로 기대되고 있다.

□ 새롭게 개발한 오가노이드는 인간 전분화능 줄기세포에서 증식 및 계대배양이 가능한‘간 내배엽 오가노이드’를 제작하고, 이를 다시‘간 오가노이드’로 분화를 유도하는 2단계 분화기술이다.

○ 각 단계별로 배양액에 포함되는 핵심 성장인자를 최적화한 뒤, 약물의 대사작용에 핵심 역할을 수행하는 CYP450(Cytochrome P450) 효소의 기능을 대폭 증진시켰다.

○ 또한 CYP450 효소의 구성요소지만 세포배양에서 공급이 제한되는 철 이온을 오가노이드 배양액에 첨가함으로써 CYP450 효소의 기능을 향상시켰다.

□ 이렇게 개발된 오가노이드 모델은 간독성 약물과 임상 의약품을 대상으로 한 약물평가에서 사람의 간조직에서 직접 분리한 세포와 유사한 독성반응 및 약물대사 과정을 재현하는 것을 확인하였다.

□ 해당 간 오가노이드 배양 기술은 기존에 비해 제작 및 배양 방법이 간단하며, 장기간 배양, 대량증식 그리고 동결 및 해동이 가능하다는 장점이 있다.

 ○ 또한 해당 기술을 이용하여 간 유전질환 중 하나인, 윌슨병(Wilson's disease)을 오가노이드 모델로 재현함으로써 독성평가 뿐 만 아니라 약물 탐색을 위한 질병모델링 기술로 활용될 수 있음을 확인하였다.

□ 해당 연구로 개발된 간 오가노이드 모델은 기존 간독성 평가에 활용된 간암세포주나 줄기세포 유래 간세포 모델에 비해 약물대사 기능이 크게 개선됨은 물론, 사람의 간과 유사한 약물대사 및 부작용을 재현함으로써 동물대체시험법으로의 활용 가능성을 제시했다는 점에서 의의가 있다.

□ KIT 예측독성연구본부 박한진 본부장은“신약의 안전성을 확보하는데 해당 기술이 유용하게 활용되어 신약 개발의 효율성을 높이는데 기여할 것으로 보인다.”라고 말했다.

□ 이번 연구를 위해 KIT는 간 오가노이드 제작 기술을 개발하였으며, 충남대학교 김상겸 교수 연구팀은 간 오가노이드 약물대사의 기능성 검증과 임상의약품에 대한 약물대사 특성 등을 분석하였다.

○ 향후 연구팀은 간 오가노이드 모델 개발 기술을 토대로 오가노이드 제작 및 배양 기술을 표준화하여 이를 토대로 상용화를 진행해 나갈 계획이다.

□ 한편, 해당 연구는 KIT 주요사업‘독성평가용 차세대 오가노이드 개발’과제와 과기부 바이오의료기술개발사업 등의 연구 결과이며, 국제학술지‘Biomaterials’에 2022년 5월에 게재되었다.

※ 논문명 : Development of human pluripotent stem cell-derived hepatic organoids as an alternative model for drug safety assessment

- 제 1저자 : 김혜민(안전성평가연구소), 임일균(안전성평가연구소)

- 교신저자 : 김상겸(충남대학교), 박한진(안전성평가연구소)