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KIT소식

Toward Public Health & Safe Society

보도자료

약물대사 기능이 크게 개선된 간 오가노이드로 의약품 안전성 확보한다

  • 조회수162
  • 등록일2022.06.09

약물대사 기능이 크게 개선된 간 오가노이드로 의약품 안전성 확보한다.

- 의약품의 간독성 평가를 위한 동물대체 시험 모델로 활용 -

- 사람의 간세포 대체 모델로 간독성 유발 의약품에 대한 독성작용 검증 -

 

안전성평가연구소(KIT)는 충남대학교 김상겸 교수 연구팀과 함께 인간 전분화능 줄기세포로부터 약물대사 기능이 크게 개선된간 독성평가용 오가노이드 모델을 개발하였다고 밝혔다.

(liver)은 해독작용을 포함하여 생체 내외부 물질의 대사에서 주요 역할을 담당하며 약물에 의한 독성이 가장 빈번하게 발생함으로 신약개발 과정에서 후보약물의 안전성 평가에 가장 중요한 장기이다.

간독성은 투약된 약물이 간에서 대사되는 과정에서 간 기능이 손상을 입는 것으로 현재는 의약품 개발을 위해 실험동물을 이용하여 평가하고 있으나, 사람과 실험동물 간 약물대사 차이로 실험동물 결과를 사람에게 동일하게 적용하는데 한계가 있다.

또한 사람의 암세포주, 줄기세포 유래 간세포는 의약품 독성 유발과 관련한 약물대사 기능이 매우 낮아 신뢰성 있는 간독성 평가 결과를 도출하는데 어려움이 있다.

오가노이드 모델이 생체 내 장기와 유사한 특성을 가져 독성평가 모델의 대안으로 제시되고 있으나, 인간 장기의 모든 생리학적 기능을 시험관 내에서 재현하기에는 부족한 실정이다.

이를 극복하기 위해 사람의 간세포와 유사한 독성 작용을 검증할 수 있는 간 독성평가 모델로 오가노이드의 기능을 개선하였으며, 안전성을 확보한 의약품 개발에 활용 가능성이 높을 것으로 기대되고 있다.

새롭게 개발한 오가노이드는 인간 전분화능 줄기세포에서 증식 및 계대배양이 가능한간 내배엽 오가노이드를 제작하고, 이를 다시간 오가노이드로 분화를 유도하는 2단계 분화기술이다.

각 단계별로 배양액에 포함되는 핵심 성장인자를 최적화한 뒤, 약물의 대사작용에 핵심 역할을 수행하는 CYP450(Cytochrome P450) 효소의 기능을 대폭 증진시켰다.

또한 CYP450 효소의 구성요소지만 세포배양에서 공급이 제한되는 철 이온을 오가노이드 배양액에 첨가함으로써 CYP450 효소의 기능을 향상시켰다.

이렇게 개발된 오가노이드 모델은 간독성 약물과 임상 의약품을 대상으로 한 약물평가에서 사람의 간조직에서 직접 분리한 세포와 유사한 독성반응 및 약물대사 과정을 재현하는 것을 확인하였다.

해당 간 오가노이드 배양 기술은 기존에 비해 제작 및 배양 방법이 간단하며, 장기간 배양, 대량증식 그리고 동결 및 해동이 가능하다는 장점이 있다.

 또한 해당 기술을 이용하여 간 유전질환 중 하나인, 윌슨병(Wilson's disease)을 오가노이드 모델로 재현함으로써 독성평가 뿐 만 아니라 약물 탐색을 위한 질병모델링 기술로 활용될 수 있음을 확인하였다.

해당 연구로 개발된 간 오가노이드 모델은 기존 간독성 평가에 활용된 간암세포주나 줄기세포 유래 간세포 모델에 비해 약물대사 기능이 크게 개선됨은 물론, 사람의 간과 유사한 약물대사 및 부작용을 재현함으로써 동물대체시험법으로의 활용 가능성을 제시했다는 점에서 의의가 있다.

KIT 예측독성연구본부 박한진 본부장은신약의 안전성을 확보하는데 해당 기술이 유용하게 활용되어 신약 개발의 효율성을 높이는데 기여할 것으로 보인다.”라고 말했다.

이번 연구를 위해 KIT는 간 오가노이드 제작 기술을 개발하였으며, 충남대학교 김상겸 교수 연구팀은 간 오가노이드 약물대사의 기능성 검증과 임상의약품에 대한 약물대사 특성 등을 분석하였다.

향후 연구팀은 간 오가노이드 모델 개발 기술을 토대로 오가노이드 제작 및 배양 기술을 표준화하여 이를 토대로 상용화를 진행해 나갈 계획이다.

한편, 해당 연구는 KIT 주요사업독성평가용 차세대 오가노이드 개발과제와 과기부 바이오의료기술개발사업 등의 연구 결과이며, 국제학술지‘Biomaterials’20225월에 게재되었다.

논문명 : Development of human pluripotent stem cell-derived hepatic organoids as an alternative model for drug safety assessment

- 1저자 : 김혜민(안전성평가연구소), 임일균(안전성평가연구소)

- 교신저자 : 김상겸(충남대학교), 박한진(안전성평가연구소)